单咖啡酰酒石酸

英文名: Caftaric acid
中文别名:
英文别名: Monocaffeoyltartaric acid; Caffeoyltartaric acid
Cas 号: 67879-58-7
产品编码：BP0302
分子式: C₁₃H₁₂O₉
分子量: 312.23
来源: 紫椎菊
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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单咖啡酰酒石酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，多酚类化合物因其广泛的生物活性，特别是卓越的抗氧化与抗炎特性，已成为现代药理学研究的热点。单咖啡酰酒石酸，作为羟基肉桂酸衍生物家族的一员，是植物界中一种重要的酚酸类化合物。其化学结构融合了咖啡酸与酒石酸，赋予了其独特的理化性质与生物学功能。近年来，随着对肠道微生物群与宿主健康相互作用认识的深入，单咖啡酰酒石酸因其作为微生物代谢前体的角色而备受关注。研究表明，它不仅是多种药用植物和常见果蔬（如葡萄、菊苣）中的关键活性成分，更在多种实验模型中展现出抗利尿、抗氧化、抗凋亡以及显著的肾脏保护作用。特别是在炎症性肠病等慢性炎症性疾病的潜在治疗价值，使其成为连接天然产物化学、药理学及转化医学的明星分子。本文旨在系统综述单咖啡酰酒石酸的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

单咖啡酰酒石酸，化学名通常指反式-单咖啡酰酒石酸，其CAS号为67879-58-7。从结构上看，它是由一分子的咖啡酸通过酯键与一分子的酒石酸（通常为L-(+)-酒石酸）缩合而成。咖啡酸部分提供了酚羟基和丙烯酸共轭结构，是其抗氧化活性的核心；而酒石酸部分则引入了额外的羧基和羟基，显著增强了分子的水溶性和极性。

其分子式为C13H12O9，分子量为312.2300。该分子具有多个氢键供体和受体，其拓扑极性表面积高达161.5900 Ų，这预示了其良好的亲水性。计算所得的LogP值（辛醇/水分配系数）约为0.2196，进一步证实了其亲水特性。实验数据支持其良好的水溶性，约为6.3557 mg/mL，这有利于其在生物体内的吸收和分布。然而，较高的极性和TPSA也意味着其穿透脂质膜的能力有限，其血脑屏障透过性预测为“低”，表明其不易进入中枢神经系统。

在稳定性方面，作为酯类化合物，单咖啡酰酒石酸在酸性或碱性条件下，尤其在肠道微生物分泌的酯酶作用下，易于发生水解，生成咖啡酸和酒石酸。这一特性对其生物利用度和体内代谢途径具有决定性影响。其结构中的邻苯二酚（儿茶酚）结构使其具有较强的还原能力，能够有效淬灭自由基，如DPPH、ABTS自由基等，并具有螯合金属离子的潜力。

植物来源与提取方法

单咖啡酰酒石酸在植物界中分布广泛，是多种植物次级代谢产物，尤其在葡萄科、菊科植物中含量丰富。

1. 主要植物来源：

   • 葡萄：单咖啡酰酒石酸是葡萄及葡萄酒中最主要的羟基肉桂酸衍生物之一，存在于果皮、果肉和种子中，对葡萄酒的色泽、口感及抗氧化特性有重要贡献。
   • 菊苣：菊苣是单咖啡酰酒石酸的另一重要来源，其地上部分，特别是叶片中含量较高，是菊苣发挥保肝利胆、抗炎作用的关键成分之一。
   • 紫锥菊：作为一种传统的免疫增强草药，紫锥菊中也含有单咖啡酰酒石酸，与其免疫调节活性相关。
   • 其他来源：在蒲公英、朝鲜蓟、小白菊等多种药用植物及常见蔬菜水果中亦有检出。

2. 提取与分离方法：
   由于其极性较强，单咖啡酰酒石酸的提取通常采用极性溶剂。

   • 溶剂提取法：最常用的是甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶液进行浸提或回流提取。酸化（如加入少量甲酸或盐酸）有助于抑制酚酸类化合物的氧化，提高提取率。
   • 超声波辅助提取与微波辅助提取：这些现代提取技术能显著缩短提取时间，提高效率，并可能更好地保护热不稳定成分。
   • 纯化与分离：粗提物经过滤、浓缩后，可利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101）进行富集纯化。进一步的分离纯化常借助制备型高效液相色谱，使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（通常含0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱。
   • 鉴定：化合物的结构鉴定主要依靠质谱（MS，尤其是高分辨质谱HR-MS）和核磁共振谱（NMR，包括1H NMR和13C NMR）。高效液相色谱-二极管阵列检测器联用技术是快速定性定量分析的有力工具。

药理活性研究

大量的体外和体内研究揭示了单咖啡酰酒石酸多样化的药理活性，其核心围绕抗氧化、抗炎及器官保护作用展开。

1. 抗氧化与抗凋亡活性：单咖啡酰酒石酸是强效的天然抗氧化剂。其结构中的酚羟基能直接清除活性氧和活性氮自由基，抑制脂质过氧化。在细胞模型中，它能够减轻由过氧化氢、百草枯等氧化应激诱导剂引起的细胞损伤，降低细胞内ROS水平，维持线粒体膜电位，抑制caspase-3等凋亡执行蛋白的激活，从而发挥抗凋亡作用。

2. 肾脏保护作用：这是单咖啡酰酒石酸研究最为深入的药理活性之一。在大鼠白化病（顺铂诱导或缺血再灌注等）肾损伤模型中，单咖啡酰酒石酸治疗能显著降低血清肌酐和尿素氮水平，改善肾脏组织病理学变化。其保护机制与恢复肾脏组织中的抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）活性，降低丙二醛（MDA）含量，以及调节电解质平衡密切相关。

3. 抗炎与免疫调节活性：单咖啡酰酒石酸在多种炎症模型中表现出抗炎潜力。在脂多糖刺激的巨噬细胞中，它能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2的生成，下调诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2的表达。更重要的是，其抗炎作用与调节关键炎症信号通路和细胞焦亡密切相关，这为其在炎症性肠病等疾病中的应用提供了理论基础。

4. 对肠道健康的影响：单咖啡酰酒石酸本身口服生物利用度不高，但它可作为肠道微生物的底物。肠道菌群中的酯酶能将其水解为咖啡酸和酒石酸，这些代谢产物（尤其是咖啡酸及其进一步代谢物）可能具有更强的生物活性，并能被吸收进入体循环。这一过程不仅放大了其系统性效应，也直接作用于肠道局部，调节肠道菌群组成，增强肠道屏障功能，减轻肠道炎症。因此，它被视为一种具有“前药”特性的膳食多酚。

5. 其他活性：研究还提示单咖啡酰酒石酸可能具有抗病毒（如对疱疹病毒）、保护心血管系统、改善胰岛素抵抗等潜在活性，但这些方面仍需更多研究证实。

作用机制与分子靶点

单咖啡酰酒石酸及其代谢产物的药理作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，其抗炎作用机制，特别是在炎症性肠病相关背景下的研究，揭示了几个关键分子靶点。

1. 核心机制：抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡通路
   细胞焦亡是一种由gasdermin蛋白家族介导的程序性细胞死亡，与炎症密切相关。NLRP3炎症小体是感知多种危险信号并启动焦亡的核心平台。研究表明，单咖啡酰酒石酸能有效抑制NLRP3炎症小体的组装与激活。

   • 靶向NLRP3：它可能通过干扰NLRP3与NEK7的相互作用，或抑制线粒体ROS产生等上游信号，阻止NLRP3的寡聚化。
   • 抑制CASP1活性：NLRP3炎症小体激活后，会募集并激活半胱天冬酶-1。单咖啡酰酒石酸能直接或间接抑制CASP1的活性。活化的CASP1会切割Gasdermin D，导致细胞膜穿孔，同时加工并释放成熟的促炎细胞因子IL-1β和IL-18。
   • 下调IL-1β与IL-18：通过抑制NLRP3/CASP1轴，单咖啡酰酒石酸最终显著减少IL-1β和IL-18的成熟与分泌。这两种细胞因子是驱动肠道黏膜炎症、破坏上皮屏障的关键效应分子。

2. 调节经典炎症信号通路

   • 核因子-κB信号通路：单咖啡酰酒石酸能抑制IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，从而下调由LPS等诱导的TNF-α、IL-6、IL-1β等基因的转录表达。TNF-α是炎症性肠病病理中的核心促炎因子，其下调对于控制炎症至关重要。

3. 激活内源性抗氧化防御系统
   除了直接清除自由基，单咖啡酰酒石酸还能通过激活Nrf2/ARE信号通路发挥作用。Nrf2是调控抗氧化反应元件的主导转录因子。单咖啡酰酒石酸可能通过修饰Keap1的半胱氨酸残基，促使Nrf2易位入核，启动下游SOD、CAT、GPx、HO-1等一系列抗氧化酶和II相解毒酶的表达，从而系统性增强细胞抵御氧化应激的能力。

4. 肠道微生物代谢的桥梁作用
   其作用机制离不开肠道微生物的转化。菌群酯酶将其水解后，产生的咖啡酸可被进一步代谢为间-香豆酸、苯丙酸等。这些代谢产物可能具有不同的生物活性和靶点偏好，共同构成了其体内效应的物质基础。同时，这一代谢过程也可能选择性促进有益菌的生长，抑制有害菌，通过“微生物群-肠-器官轴”发挥间接保护作用。

成药性评价与药代动力学

尽管单咖啡酰酒石酸具有明确的药理活性，但其作为药物候选分子的成药性仍需全面评估。

1. 成药性参数分析：

   • 吸收与渗透性：较高的水溶性和中等的LogP值符合“类药三原则”中对溶解度的要求，但较高的TPSA可能限制其被动跨膜扩散，提示其口服吸收可能中等或较差，且主要吸收部位可能在小肠上段。
   • 分布：预测的血脑屏障透过性低，表明其主要用于外周疾病的治疗。其与血浆蛋白的结合率数据尚不完善，需要实验确定。
   • 代谢与排泄：作为酯类，它极易在肠道和肝脏中被酯酶水解，这是其首过代谢的主要途径。原型药物在血液中的浓度可能很低，其药理效应很大程度上依赖于其水解产物（咖啡酸等）及次级代谢物。
   • 安全性初步预测：根据提供的参数，其对hERG钾通道无抑制（hERG抑制：否），提示潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果为0.0，初步表明其无致突变性，但需完整的临床前毒理学研究确认。

2. 药代动力学特征：
   现有的药代动力学研究（主要在动物模型中）表明，口服给予单咖啡酰酒石酸后，其原型在血浆中的达峰时间短，浓度低，消除快。血浆中主要可检测到的是其水解产物咖啡酸及其甲基化、硫酸化或葡萄糖醛酸化的结合物。这些代谢物具有更长的半衰期和不同的组织分布。其肾脏排泄可能是重要的消除途径之一，这也部分解释了其对肾脏组织的靶向保护作用。生物利用度低是其开发为口服系统给药药物的主要挑战。

3. 制剂策略：
   为了提高其生物利用度和疗效，可以考虑以下制剂学策略：

   • 前药修饰：通过化学修饰保护其酯键，使其在肠道稳定吸收，进入体循环后再释放活性分子。
   • 纳米递送系统：利用脂质体、纳米粒、胶束等载体包裹，提高其胃肠道稳定性，促进肠道淋巴吸收或靶向递送至炎症部位。
   • 结肠靶向递送：鉴于其在炎症性肠病中的应用前景，开发pH依赖或时间依赖的结肠靶向制剂，使其在结肠部位释放，直接作用于病变肠道，并最大化利用肠道菌群的代谢作用。

临床应用前景与展望

单咖啡酰酒石酸的多靶点、多效应特性为其在多种疾病的防治中提供了广阔的应用前景，同时也面临着转化挑战。

1. 潜在临床应用方向：

   • 炎症性肠病的辅助治疗：基于其抑制NLRP3炎症小体、下调TNF-α和IL-1β的核心机制，单咖啡酰酒石酸有望作为溃疡性结肠炎和克罗恩病的辅助治疗或维持缓解的天然药物。其肠道菌群代谢特性使其特别适合作用于肠道局部。
   • 急性肾损伤的预防与治疗：在肿瘤化疗（如使用顺铂）或心脏手术等可能引发肾损伤的临床场景中，单咖啡酰酒石酸或其衍生物可能作为肾脏保护剂，减轻药物或缺血再灌注引起的肾毒性。
   • 功能性食品与膳食补充剂：作为葡萄、菊苣等食品中的天然成分，开发富含单咖啡酰酒石酸的功能性食品或补充剂，用于日常抗氧化、抗炎保健，维护肠道和肾脏健康，是一个更易实现的市场方向。
   • 代谢综合征相关炎症：其抗炎和抗氧化作用可能对改善肥胖、2型糖尿病等伴随的慢性低度炎症状态有益，但需更多研究。

2. 未来研究展望：

   • 深入机制研究：需要利用基因敲除动物、分子对接等技术，更精确地阐明其与NLRP3、CASP1等靶点的直接相互作用位点。
   • 代谢组学与微生物组学整合研究：系统研究其在不同个体肠道微生物群作用下的代谢命运，明确真正起效的终极代谢产物，并解析其如何塑造有益的肠道菌群结构。
   • 临床前开发与制剂优化：开展规范的GLP毒理学评价，并积极开发新型递送系统（如结肠靶向制剂、纳米制剂），以克服其生物利用度低的瓶颈。
   • 临床研究：最终需要设计严谨的随机对照临床试验，评估其在特定患者群体（如轻度至中度溃疡性结肠炎患者）中的安全性、有效性和最佳剂量。
   • 结构优化与类似物开发：以其为母核，进行结构修饰，旨在提高稳定性、靶向性和活性，开发具有自主知识产权的新型小分子药物。

结语

单咖啡酰酒石酸作为一种天然来源的多酚酯类化合物，凭借其显著的抗氧化、抗炎及器官保护活性，尤其是通过肠道微生物代谢桥梁作用所展现出的独特药理特性，已成为天然产物药理学领域一个极具价值的研究对象。从化学结构到植物来源，从多方面的药理效应到聚焦于NLRP3/CASP1/IL-1β轴的分子机制，研究已为其生物活性奠定了坚实的科学基础。尽管在成药性上面临着生物利用度低的挑战，但这同时也催生了新型药物递送策略和结构优化思路。未来，通过跨学科的合作，深入探索其“成分-菌群-宿主”互作网络，并推动其向临床转化，单咖啡酰酒石酸有望从一种膳食成分，发展成为预防或治疗炎症性肠病、急性肾损伤等疾病的创新药物或功能性制剂，为人类健康贡献自然的力量。